以靶向JAK亚型为主的已上市的第一二代JAK抑制剂都已经获得了目前自身免疫疾病中最大的适应症人群——RA，而目前TYK2特异性抑制剂进攻另一自免大人群——银屑病，目前还没有JAK抑制剂获批。
JAK抑制剂在自免治疗领域崛起
JAK家族细胞内有4个蛋白质酪氨酸激酶，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。随着JAK-STAT通路在各类自身免疫疾病中作用机制的研究加深，JAK抑制剂作为最新类型的自身免疫靶向药物，目前逐渐在类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、特应性皮炎等适应症上获得上市批准，并且还有更多适应症处于临床试验晚期在研状态，包括强直性脊柱炎（AS）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病等。在第一代JAK抑制剂中，靶点主要集中在JAK1、2、3亚型，目前第二代JAK抑制剂中，靶向TYK2的JAK抑制剂开发也在加速。
与针对靶向单一细胞因子的生物制剂相比，JAK抑制剂展现出了多种优势，可以阻断多种细胞因子，理论上增加了一个药物可以治疗的疾病范围，可口服给药或局部用药给药，相对于生物制剂的静脉内/皮下给药，提高了临床使用便利程度和患者的依从性，并且也基本不会产生生物制剂可能产生的抗药抗体。
曾被认为作用不明的TYK2，目前发现能介导IL-6、IL-10、IL-12、IL-23和I型干扰素等信号的传导，涵盖了目前认为的银屑病疾病进展的关键细胞因子IL-12和IL-23，并且早年最早在TYK2特异性抑制剂上下赌注的百时美施贵宝（BMS）和辉瑞在银屑病方面公布的积极临床试验结果，也证实了这一点。
银屑病疗效标准在提高
PASI-75（银屑病面积与严重性指数评分相对于基线改善75％）是目前银屑病新药临床试验的主要终点之一，在大分子方面竞争较为激烈，传统抗TNFα抗体对银屑病患者的第12周PASI-75缓解率只有50%-70%，且诱导结核复发的风险较高，而后上市的白介素类抑制剂将PASI缓解率提高至80%左右。在小分子药物方面PDE4抑制剂apremilastPASI-75率仅为33%。
图片：银屑病大分子和小分子靶向药物的竞争格局
BMS于今年4月公布了Deucravacitinib用于治疗中度至重度斑块状银屑病的两项关键Ⅲ期试验——名为POETYKPSO-1和POETYKPSO-2的临床试验结果，结果显示，PASI-75能分别达到59%和64%，且缓解率在52周仍能维持。这个数据与白介素类抑制剂虽然还有一点差距，但在小分子药物中已成为银屑病最优选择。
图片：POETYKPSO-1和POETYKPSO-2临床试验有效性结果
辉瑞在年底也公布了其TYK2抑制剂PF-用于中重度银屑病患者的I期试验结果，结果显示，28天的相较于基线的PASI分数，在mg组显著优于安慰剂组，而mg组未显出显著优势。
图片：PF-I期银屑病临床试验结果
安全性挑战和竞争
最近美国FDA对于辉瑞的Abrocitinib用于治疗特应性皮炎上市申请的PDUFA日期比之前指定的年4月推迟了3个月。欧盟正在对其进行审评，有可能在年中获得批准。在JAK抑制剂开发走向高特异性时，普遍认为非特异性JAK抑制剂，特别是对JAK2和JAK3靶点，会导致在自身免疫疾病中的运用产生更高的不良事件发生率。而这也不是绝对，例如Galapagos/Gilead的JAK1抑制剂filgotinib，由于担心产生与高剂量药物相关的睾丸毒性，于年8月被FDA否决。目前在POETYKPSO-1和POETYKPSO-2临床试验中，Deucravacitinib组的不良反应发生率较低，特别是严重不良事件和导致停药的不良事件，优于安慰剂组。常见的不良反应与JAK1抑制剂类似，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛等。
图片：POETYKPSO-1和POETYKPSO-2临床试验安全性结果
目前Deucravacitinib有可能成为首个上市用于银屑病的TYK2抑制剂，但其面临的竞争也不少，前有已经上市的IL-17、IL-23抗体，后有在研的IL-17抗体Bimekizumab，以及其他TYK2抑制剂。其他临床在研TYK2抑制剂进展最快的是辉瑞的PF-，处于II期银屑病试验阶段；另一个JAK1/TYK2抑制剂brepocitinib目前在肺狭（PS）的适应症主推外用制剂，也是目前唯一一个临床在研的TYK2外用制剂；其他处于银屑病I期试验的还有Nimbus/新基的NDI-，Galapagos的GLPG，还有VTX-和ESK-以及诺诚健华的ICP-。除了辉瑞和Galapagos外，其他都是刚进入JAK抑制剂领域的企业。
尽管围绕新一代TYK2特异性抑制剂在银屑病、还有包括UC、SLE等适应症的有效性和安全性仍在探索中，但制药行业对于这一靶点的开发兴趣也在加大。
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(责任编辑：刘思慧)
本文来源：中国食品药品网