「本文来源：中国医药报」
□陈倩
JAK抑制剂（Januskinaseinhibitor，JAKi）是一种口服小分子化学合成药物。该药物针对的是JAK家族的4个蛋白质酪氨酸激酶，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK抑制剂作为新型自身免疫疾病治疗靶向药物，目前已在类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、特应性皮炎等适应症上获得上市批准，此外还有多项适应症正处于临床研究状态，包括银屑病、强直性脊柱炎（AS）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病等。
JAK抑制剂展现多种优势
与靶向单一细胞因子的生物制剂相比，JAK抑制剂展现出多种优势，如可以阻断多种细胞因子，理论上增加了药物可以治疗的疾病范围；相比于生物制剂的静脉内/皮下给药，JAK抑制剂可口服给药或局部用药，提高了临床使用便利程度和患者的依从性，并且基本不会产生抗药抗体。
第一代JAK抑制剂的靶点主要集中在JAK1、2、3亚型。第二代JAK抑制剂中，靶向TYK2的药物开发正在加速。其中，银屑病治疗是靶向TYK2的JAK抑制剂的重点研发领域，目前还没有相关药物获批。
对于TYK2，目前已发现其能介导IL-6、IL-10、IL-12、IL-23和I型干扰素等信号的传导，其中，IL-12和IL-23是目前认为的影响银屑病疾病进展的关键细胞因子。多年前，百时美施贵宝（BMS）和辉瑞便在TYK2特异性抑制剂治疗银屑病方面开展研究，其公布的积极临床试验结果也证实，TYK2靶点在银屑病治疗领域具有潜力。
TYK2抑制剂治疗银屑病表现亮眼
目前，PASI-75（银屑病面积与严重性指数评分相对于基线改善75%）是银屑病新药临床试验的主要终点之一。在大分子药物中，传统抗TNFα抗体对银屑病患者的第12周PASI-75缓解率约为50%~70%，且诱导结核复发的风险较高；白介素类抑制剂的PASI-75缓解率为80%左右。在小分子药物方面，PDE4抑制剂Apremilast的PASI-75缓解率仅为33%。
年底，辉瑞公布了其TYK2抑制剂PF-用于治疗中重度银屑病患者的I期临床试验结果。结果显示，从28天的PASI分数来看，该药的mg组显著优于安慰剂组，而mg组未显出显著优势。
今年4月，BMS公布了其TYK2抑制剂Deucravacitinib用于治疗中度至重度斑块状银屑病的两项关键Ⅲ期试验——POETYKPSO-1和POETYKPSO-2的临床试验结果。结果显示，在两项试验中，该药的PASI-75缓解率能分别达到59%和64%，且缓解率在52周仍能维持。虽然这一缓解率与白介素类抑制剂相比还有一定差距，但在治疗银屑病的小分子药物中表现不俗。
TYK2靶点吸引药企争相研发
在JAK抑制剂研发走向高特异性时，业内普遍认为非特异性JAK抑制剂，特别是针对JAK2和JAK3靶点的药物在治疗自身免疫疾病的过程中，会导致更高的不良事件发生率，但这并不绝对。目前在POETYKPSO-1和POETYKPSO-2临床试验中，Deucravacitinib组的不良反应，特别是严重不良反应和导致停药的不良反应的发生率较低，优于安慰剂组。其常见不良反应与JAK1抑制剂类似，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛等。
目前来看，Deucravacitinib有可能成为首个获批上市的用于治疗银屑病的TYK2抑制剂，但其面临的竞争也是多方面的，前有已经上市的IL-17、IL-23抗体，后有在研的IL-17抗体（如优时比的Bimekizumab）及其他在研TYK2抑制剂。
除Deucravacitinib外，针对银屑病治疗的其他临床在研TYK2抑制剂中，进展最快的是辉瑞的PF-及Brepocitinib（JAK1/TYK2抑制剂），处于Ⅱ期临床试验阶段。处于银屑病Ⅰ期临床试验阶段的有Nimbus/新基的NDI-、Galapagos的GLPG及诺诚健华的ICP-等。这些企业中，除辉瑞和Galapagos外，其他都是刚进军JAK抑制剂领域的企业。